摘要：
骨骼健康依赖于结构完整性和足够的骨量，这是通过破骨细胞的骨吸收和成骨细胞形成的严格调节平衡来维持的。遗传学研究已经将低密度脂蛋白受体相关蛋白1(Lrp1)的基因编码与骨性状联系起来，但这些关联是否基于因果分子关系尚不清楚。在这里，我们发现成骨细胞中的Lrp1是一种新的破骨细胞活性和骨量调节因子。成骨细胞系中缺乏Lrp1的小鼠表现出正常的成骨细胞功能，但由于破骨细胞数量和骨吸收高度增加而严重骨质疏松。成骨细胞Lrp1通过衰减血小板源性生长因子(PDGF-BB)信号通路，限制了NF-κB配体(RANKL)在体内和体外的表达。在共培养中，lrp1缺陷的成骨细胞以PDGFRβ依赖的方式刺激破骨细胞的发生，而使用PDGFR酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的体内治疗限制了RANKL的产生，并导致骨质疏松表型的完全缓解。这些结果确定成骨细胞Lrp1作为关键监管成骨细胞的成骨细胞通信和骨量通过PDGF-RANKL信号轴在成骨细胞和开放的角度进一步探索PDGF信号抑制剂的潜力抵消骨丢失以及评估功能LRP1基因变异的重要性在控制人类的骨量。
介绍
在骨质疏松症和肿瘤相关的骨溶解中，骨吸收优于骨形成，导致骨量低、骨结构差和骨折风险增加。RANKL是由成骨细胞谱系的细胞合成的必需破骨细胞分化和活化因子及其作用通过结合其可溶性诱饵受体骨保护素（OPG）平衡。遗传研究已将编码低密度脂蛋白受体相关蛋白1(Lrp1)的基因与骨骼特征联系起来，但这些关联是否基于因果分子关系尚不清楚。Lrp1是低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)家族的多功能成员，全身缺乏Lrp1的小鼠不能存活。使用条件性基因靶向，Lrp1的几种功能已在小鼠中解开，其中包括在清除血浆残余脂蛋白中的内吞作用通过与细胞表面其他受体的相互作用，Lrp1还可以调节细胞信号通路。因此，已经描述了通过调节血小板衍生生长因子(PDGF)受体-β(PDGFRβ)稳定性和信号传导，Lrp1在血管壁中具有动脉粥样硬化保护作用。关于骨骼系统，已经表明，LRP1充当被人成骨细胞高表达脂蛋白受体和最近的体外研究表明LRP1的软骨细胞分化的作用尽管有这些报道，但没有体内证据，例如来自转基因动物模型，Lrp1在骨骼生物学中的明确意义。在这里，通过遗传方法分析了Lrp1在体内成骨细胞中的功能，并证明成骨细胞Lrp1通过限制成骨细胞-破骨细胞通讯中的新型PDGF-RANKL信号轴来防止骨质疏松症。
方法与结果
本研究结果显示，通过用于研究成骨细胞Lrp1的条件转基因小鼠模型的生成（见图一），检测Lrp1Runx2Cre小鼠缺乏成骨细胞Lrp1的小鼠的脂蛋白代谢（见图二）、缺乏成骨细胞Lrp1的小鼠的骨质疏松症（见图三）。实验结果进一步证实了成骨细胞中的Lrp1表达对于控制破骨细胞生成至关重要（见图四），也表明成骨细胞中的Lrp1缺失导致骨内RANKL水平局部增加（见图五）。本研究发现PDGF信号传导是成骨细胞Lrp1在体外对破骨细胞的影响的重要介质（见图六）。本研究结果又进一步证实，用伊马替尼治疗缺乏成骨细胞Lrp1的小鼠导致骨质疏松症缓解（见图七）；
(图一)
(图二)
(图三)
(图四)
(图五)
(图六)
(图七)
讨论
在本研究中，将成骨细胞Lrp1确定为小鼠皮质骨和骨小梁骨量的关键调节因子，通过以前未识别的成骨细胞中的Lrp1-PDGF-RANKL轴揭示了成骨细胞-破骨细胞通讯的新控制机制。这些发现现在要求对LRP1变体及其在人类低骨量障碍中各自的等位基因频率进行系统分析，并为进一步探索酪氨酸激酶抑制剂在抵消骨质流失方面的潜力提供新的视角。
尽管本文中提供了体内和体外证据表明主要是PDGF-BBPDGFRβ信号传导介导成骨细胞Lrp1缺乏对通过破骨细胞控制骨量的影响，但基于与Lrp1结合的配体的多样性和共Lrp1相互作用的受体，不排除其他信号通路也可能受成骨细胞中的Lrp1调节。重要的是要指出，与成骨细胞相比，破骨细胞中的Lrp1是可有可无的，因为在破骨细胞中缺乏Lrp1的小鼠中没有发现任何异常的骨骼改变。这意味着在成骨细胞谱系中靶向Lrp1介导的通路可能代表治疗骨质流失的一种新的和安全的途径。
文章出自：细胞实验 文章出自：http://www.do-gene.com/
