摘要：
流行病学研究表明，食用咖啡是咖啡、茶或软饮料中最常见的精神活性物质，可以降低患阿尔茨海默病(AD)的风险。先前使用转基因AD小鼠模型的治疗研究报告了淀粉样斑块负荷的减少和行为缺陷的改善。进一步表明，中等剂量的咖啡有可能减轻各种大脑疾病的临床前小鼠模型的健康负担。在目前的研究中，我们评估了长期食用咖啡是否会影响Tg4-42AD小鼠模型中海马神经元的丢失和相关的行为缺陷。为期4个月的治疗减少了海马神经元的损失，挽救了学习和记忆的缺陷，并改善了受损的神经发生。海马神经元特异性RNA测序分析显示，表达谱发生改变，其特征是与突触功能和过程以及神经祖细胞增殖相关的基因上调。治疗5xFAD小鼠，出现明显的淀粉样病理，用相同的模式也挽救了行为缺陷，但没有影响细胞外淀粉样-β(Aβ)水平或淀粉样前体蛋白(APP)加工。这些观点挑战了先前关于咖啡是抗淀粉样蛋白生成的假设，并表明促进神经发生可能在其有益作用中发挥作用。
介绍
流行病学研究表明，咖啡摄入量可能与多种不同的疾病呈负相关，例如2型糖尿病、心血管疾病或神经退行性疾病。虽然已经证明咖啡因对突触传递和海马可塑性的影响主要由腺苷受体的选择性拮抗作用介导，但也有证据表明咖啡因可能通过直接抑制大脑Aβ产生而发挥作用。然而，必须注意的是，咖啡因还可以预防与淀粉样蛋白产生无关的许多情况下的记忆功能障碍，例如注意力缺陷多动障碍、糖尿病性脑病、抽搐、慢性压力或抑郁症。
在这里，本文评估了慢性口服咖啡因摄入对两种转基因AD小鼠模型5xFAD和Tg4-42的影响，提供了更广泛的AD表型，包括进行性神经元丢失。作者报告说，长期口服咖啡因能够完全挽救两种AD小鼠模型中观察到的学习和记忆缺陷。此外，咖啡因补充剂减少了Tg4-42小鼠模型中CA1神经元的损失并改善了受损的神经发生。引人注目的是，细胞外Aβ斑块负荷，脑Aβ1-42水平和5xFAD小鼠的神经炎症表型在很大程度上不受咖啡因治疗的影响。
方法与结果
本研究评估了长期摄入咖啡因是否会影响AD的Tg4-42小鼠模型中的海马神经元损失和相关的行为缺陷。实验结果显示，咖啡因不影响WT、Tg4-42和5xFAD小鼠的耗水量或体重（见图一），咖啡因对Tg4-42和5xFAD小鼠运动表现和焦虑的影响有限。咖啡因可挽救Tg4-42和5xFAD小鼠的识别和空间记忆缺陷（见图二）。咖啡因拯救了Tg-4-42小鼠的空间参考记忆（见图三）。咖啡因减少Tg4-42小鼠的海马神经元损失并改善受损的神经发生（见图四、图六）。咖啡因不影响5xFAD小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积、APP处理或星形胶质细胞增多症（见图五）。Tg4-42小鼠海马神经元的RNA测序（见图七）。
（图一）
（图二）
（图三）
（图四）
（图五）
（图六）
（图七）
讨论
在这项研究中，咖啡因以0.3mg/ml的剂量在饮用水中给药，持续4个月。每天平均消耗约5毫升含咖啡因的水，这导致每只小鼠每天摄入1.5毫克咖啡因。由于小鼠的代谢率较高，这相当于大约。人体500毫克（相当于每天约5杯）。与先前研究报告咖啡因对痴呆症啮齿动物临床前小鼠模型记忆的有益影响一致，作者观察到在咖啡因处理的Tg4-42小鼠中空间参考记忆任务的性能显着提高，例如MWM。对物体识别记忆的分析还揭示了长期咖啡因治疗后NOR(Tg4-42)或NOL任务(5XFAD)的显着改善，从而完全挽救了在两个未经处理的转基因系中观察到的缺陷。
在本文研究中，不同大脑区域的细胞外淀粉样蛋白斑块负荷和皮质和海马组织裂解物中测量的Aβ1-42水平均未显示咖啡因治疗后减少的任何证据。这与之前的研究形成对比，可能是由于实验模型的差异，本研究中使用的5xFAD模型中的细胞外Aβ沉积更早、更快速、更稳健。除了咖啡因对APP代谢的可能直接影响之外，转基因和非转基因AD小鼠模型的证据表明，腺苷受体对控制突触功能和可塑性的拮抗作用在咖啡因对AD的有益作用中起主要作用。虽然这种关系已被广泛研究，但咖啡因对神经发生的潜在影响尚不清楚。
总之，在两种转基因AD小鼠模型中，在对Aβ病理学没有可检测到的影响的情况下，延长口服咖啡因治疗可改善神经元损失和学习和记忆缺陷，并促进神经发生的细胞和分子标志物。
文章出自：动物实验外包 想了解更多请关注：http://www.do-gene.com/
