动物的选择
小鼠、大鼠。
造模方法
分为单因素造模方法和多因素造模方法。
一 单因素造模方法
01强制游泳
由于慢性疲劳造成因素不单纯是生理方面的肌肉疲劳，还有心理疲劳在起作用，所以强制冷水游泳法，既有不断对体能进行消耗的躯体刺激，还有冷水进行心理应激刺激，所以，强制冷水游泳法诱导的模型能更好趋同于慢性疲劳疾病的现实环境。
方法：将大鼠于水温(24±1)℃，水深30cm进行游泳，每天强制游泳2h，连续5周。大鼠浮在水面不动时，用棒驱赶使其维持运动状态。游泳动作明显失调、不能再坚持，且沉入水底10s不能回到水面时视作力竭。
02慢性束缚
主要是源于长期反复的束缚能造成挣扎、急躁、愤怒、抑郁、绝望等心理及行为变化。虽然只有躯体活动受限，但束缚过程中引起的机体功能紊乱，与人类躯体及精神疲劳这一类心身疾病过程相似。
方法：将大鼠置于有机玻璃制成的束缚管中，通风良好确保大鼠能够自由呼吸，束缚过程中不会造成躯体上的伤害，每天束缚应激6h，连续14天，期间禁水禁食。
03跑台训练
跑台训练是通过强制性的跑台被动跑步，大鼠不断持续的跑步，造成躯体性疲劳。跑台的训练造模需要前期进行跑步训练，现多用于运动型疲劳造模。
方法：实验前小鼠先熟悉跑台，以0.17m/s进行跑台运动训练，每天5～10 min，连续 2 天，以大鼠力竭不能继续跑动，且下跑台后伏地喘息暂时无逃避反应为标准。实验期间，饮水及饲料不加限制。力竭标准为小鼠连续掉落电网被电击，始终处于跑道后1/3段，静息成腹卧位，呼吸急促，无法完成跑台任务。
二多因素造模方法
单一因素造模较难说明CFS的病理机制。现代研究多采用多因素造模，其中综合的造模方法有力竭游泳、束缚限制、跑台训练、睡眠剥夺、悬吊游泳、冷水游泳、夹尾巴刺激、拥挤试验等，由2种及以上造模方法组合造模，兼顾躯体与精神、心理压力方面的应激。
01力竭游泳＋剥夺睡眠
方法：每天下午1点将大鼠饲养于30 cm×20 cm×15cm的塑料盒，注入2cm高的清洁水，使水刚没过大鼠四肢，大鼠能够自由进食饮水但无法睡眠，至次日上午9点将大鼠取出，剥夺睡眠共20h。每天上午9点将大鼠放入水深50 cm、水温(25±1)℃的塑料游泳池中行1次力竭游泳，力竭标准为大鼠头部沉入水中10s而不能浮出水面，持续3周。
02冷水游泳＋束缚应激
方法：每天上午将大鼠放置于水深40～45cm、高90cm、直径60 cm，水温维持在(15±2)℃的水桶内强制游泳。力竭沉入水后将大鼠捞出，用布擦拭，风筒吹风干燥后放回笼中。下午将
大鼠强制束缚，放置于自制的束缚筒1h，持续造模21天。冷水游泳力竭标准为大鼠游泳动作消失，水淹鼻尖，身体下沉，至再次浮出水面的时间超过10s。
03束缚＋跑台
方法：上午将大鼠束缚，下午进行跑台训练，连续12天。束缚每3天增加0.5 h，时间分别为1h，1.5h，2h，2.5h。每天以10m/min 的速度做10min 的跑台运动。然后进行力竭训练，以10m/min 的速度完成10min 的运动后，加速至20m/min 进行20min，30m/min进行30min，并依次不断递增跑速，直至大鼠力竭。
04睡眠紊乱＋力竭游泳＋慢性束缚刺激
方法：每天中午12点将笼中底层垫料撤除放入清水，水深以没过鼠头及四肢为准，使大鼠无法正常睡眠，次日早上8点将大鼠取出，共剥夺睡眠20h。随后每只大鼠按照体质量的5%进行鼠尾负重游泳，水深35cm、水温21℃，力竭游泳10天行鼠尾10%负重游泳，每次时间为20～25min，至鼠头没于水面10s后将大鼠取出泳池。随后再以一次性束缚袋进行束缚，以铁丝在袋口进行结扎，静置于地面2h后将大鼠取出，持续21天。
目前大多数研究者主要采用躯体疲劳(强制游泳、跑台训练等)和心理疲劳(慢性束缚、睡眠剥夺、电刺激、夹尾刺激等)的方法造模。其中，多数以多重应激源刺激构建CFS模型。通过多重因素刺激造模，能有效避开各种对实验设备要求高或对动物较高致伤的刺激。有较高的可操作性和稳定性，能在行为表现上与疾病症状相一致，造模手段与病因相关联，造模所致的行为学改变能持续足够长的时间。
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