摘要：
炎症在脑缺血的发病机制中起重要作用。丁香素（SYR）是一种从刺五加植物中分离出来的活性物质，具有抗炎和神经保护特性。然而，其对脑缺血损伤的影响以及潜在的分子事件仍不清楚。本研究的目的是研究SYR在大鼠脑缺血模型中的作用，并探讨相关的分子机制。大脑中动脉闭塞/再灌注模型（MCAO）用于模拟缺血性损伤。SYR治疗明显减少了梗死体积，降低了脑含水量，改善了神经系统评分，并减轻了神经元死亡。此外，SYR降低了NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α和MPO的表达，促进FOXO3a磷酸化和细胞质滞留，并抑制NF-κB的核易位。通过RNA干扰抑制FOXO3a显着阻止了SYR诱导的对NF-κB介导的炎症的抑制。共聚焦显微镜显示，SYR减少了NF-κB向细胞核的易位，而FOXO3a沉默逆转了这种效应。最后，免疫荧光和CO-IP实验表明SYR促进了FOXO3a和NF-κB之间的相互作用。综上所述，Syr通过减少脑缺血伴随的炎症，对脑I/R损伤具有保护作用。这种作用是由FOXO3a/NF-κB通路介导的。
介绍
脑缺血/再灌注是对人类健康的常见且严重的威胁，并且是全球第三大死亡和发病原因。它通过复杂的病理生理机制发生，其中炎症反应在缺血性皮层损伤中起着核心作用。核因子κB（NF-κB）是已确定的炎症基因关键激活因子。脑缺血再灌注损伤导致NF-κB上调。
丁香素（SYR、也称为刺五加苷B）是刺五加植物中所含的木脂素酚类化合物。已发现SYR具有多种药理作用，包括（但不限于）抗炎和抗辐射作用。SYR保护小鼠免受急性肺损伤。这种效果取决于对NF-κB p65激活的抑制。SYR木质素样化合物可激活p-FOXO3a并减少心肌缺血功能障碍。此外，SYR可防止Aβ诱导的神经元细胞损伤。这些发现表明SYR可能通过抑制NF-κB活性来减轻脑缺血相关炎症。
迄今为止，组织凝血酶原激活剂（tPA）是治疗急性缺血性中风的唯一有效药物，仅用于2-5%的中风患者。因此，迫切需要新的治疗剂。本研究探讨了SYR减轻大鼠脑I/R神经损伤的能力，以及潜在的分子机制。
方法与结果
本研究建立了大脑中动脉闭塞（MCAO）模型。结果显示，SYR减轻了大鼠的脑缺血再灌注损伤，表明对脑缺血再灌注诱导的损伤具有神经保护作用（见图一），SYR也可以防止脑I/R损伤引起的炎症事件（见图二）。实验结果进一步表明，SYR诱导FOXO3a磷酸化，从而阻止其易位至细胞核，最终抑制NF-κB的表达和活性（见图三）；FOXO3a沉默逆转了SYR对NF-κB、IL-1β、IL-6和TNF-α的抑制作用，并表明FOXO3a参与了SYR诱导的NF-κB调节（见图四）。 SYR促进NF-κB和FOXO3a之间的相互作用（见图五）。
(图一)
（图二）
（图三）
（图四）
（图五）
结论
本研究发现SYR通过调节FOXO3a/NF-κB通路，降低炎症因子TNF-a、IL-6和IL-1β的表达，以及梗塞体积。脑缺血性损伤可能由多种机制引起，包括钙超载、炎症反应、自由基诱导的损伤等。其中，炎症反应被认为是脑缺血的主要原因。脑缺血会诱发炎症反应，再灌注会加剧炎症反应，导致继发性脑损伤。在脑缺血发作的几分钟内可检测到促炎反应，并导致组织损伤、细胞结构破坏和神经功能受损。因此，早期抑制缺血区域的炎症反应可能是一种有效的治疗策略。
为了直接解决FOXO3a参与SYR诱导的NF-κB抑制，设计了FOXO3a特异性siRNA。FOXO3a沉默增加了炎症因子和NF-κB的表达，逆转了SYR的抗炎作用。在这项研究中，发现FOXO3a和NF-κB p65在脑缺血-再灌注过程中相互作用，并且通过免疫荧光和免疫沉淀实验评估， SYR治疗增强了这种相互作用。
总之，本研究证明SYR治疗显着减少了大鼠的脑I/R损伤。这种效应是由FOXO3a/NF-κB轴介导的。这些发现可能为脑缺血/再灌注损伤提供了一种新的治疗选择。
