腺苷受体2a激动剂靶向感染和自身免疫中的小鼠CD11c+ T-bet+ B细胞

摘要：

CD11c⁺T-bet⁺B细胞被认为是体液免疫和自身免疫的重要组成部分。这些细胞可以通过腺苷受体2a的更高表达与其他B细胞区分开来。在这里，我们讨论A_2A受体激活是否会影响CD11c⁺ T-bet⁺ B细胞。我们显示A_2A受体激动剂CGS-21680的给药以B细胞固有的方式耗尽了埃里希体感染小鼠中已建立的CD11c⁺T-bet⁺ B细胞。激动剂治疗同样会消耗CD11c⁺ T-bet⁺ B细胞和CD138⁺ B细胞并减少易患狼疮的小鼠的抗核抗体。激动剂治疗也与减少肾脏病理学和淋巴结病有关。此外，即使在疾病发作后，A_2A受体刺激也会消耗致病性淋巴细胞并改善疾病，突出了这种治疗的治疗潜力。该研究表明，靶向腺苷信号通路可能为治疗狼疮和其他由T-bet⁺B细胞介导的自身免疫性疾病提供方法。

介绍

CD11c⁺ T-bet⁺ B细胞，也称为年龄相关B细胞（ABC)，是参与保护性和致病性免疫反应的B细胞亚群。CD11c⁺ T-bet⁺ B细胞在以I型免疫为特征的感染中发育。除了在感染期间发挥作用外，CD11c+T-bet+B细胞还参与类风湿性关节炎（RA)、干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）等疾病的致病性免疫反应。T-bet⁺ B细胞是SLE疾病病因学的关键介质，SLE是一种复发性自身免疫性疾病，影响全球约500万人。SLE通常表现为面部皮疹、疲劳、关节疼痛和疾病发作，在某些情况下会出现终末期肾病和器官衰竭。CD11c⁺T-bet⁺ B细胞有助于SLE发病机制，因为这些细胞与自身抗体滴度和疾病严重程度相关。这些研究强调了CD11c+T-bet+B细胞在SLE发病机制中的重要性，并表明这些细胞的靶向消耗将降低与这些细胞有关的自身免疫性疾病的疾病严重程度；然而，目前不存在这样的药物治疗。

A_2A受体是细胞外腺苷的几种受体之一，并在大多数白细胞以及神经元和内皮细胞上表达。CD73、CD39和CD38等胞外酶通过ATP和NAD⁺的分解代谢产生细胞外腺苷，所有这些都在CD11c⁺T-bet⁺ B细胞上高度表达。通过A_2A受体的腺苷信号传导可以通过增加调节性T细胞（Treg）的生成、抑制效应T细胞（Teff）和TFH增殖以及阻断GCB细胞的形成来抑制免疫。这些研究强调了A_2A受体信号在自身免疫过程中的重要性，并表明该受体的药理学靶向可能有助于治疗多种疾病。

在本研究中，我们探讨了腺苷信号传导对T-bet⁺ B细胞的影响。我们证明了A2A受体激动剂CGS-21680的给药可以耗尽鼠大肠杆菌感染和狼疮易发小鼠中的CD11c⁺T-bet⁺ B细胞。此外，与载体治疗的对照相比，在相对于疾病发作早期或晚期施用时，MRL/lpr小鼠的A_2A受体激动剂治疗显着降低了疾病严重程度。因此，我们的工作描述了一种消除致病性CD11c⁺T-bet⁺ B细胞的靶向药理学方法，并强调了A_2A的治疗潜力受体激动剂用于治疗SLE和可能的其他自身免疫性疾病。

方法与结果

本研究利用MRL/lpr小鼠进行评估。实验结果显示，A_2A受体刺激耗尽CD11c+T-bet+B细胞（见图一）；狼疮易感小鼠中的2A受体激动剂耗尽CD11c + T-bet +B细胞（见图二）；A_2A受体刺激可改善狼疮易感小鼠的疾病（见图三）；A_2A受体激动剂在疾病发作后减少了致病淋巴细胞的数量（见图四）；疾病发作后的A_2A受体刺激可改善狼疮易感小鼠的疾病（见图五）。

（图一）

（图二）

（图三）

（图四）

（图五）

讨论

虽然CD11c⁺T-bet⁺ B细胞可以作为记忆细胞发挥作用并有助于保护性体液免疫，但同样的B细胞亚群也已知参与SLE和其他自身免疫性疾病。狼疮小鼠模型的研究表明，消除这些B细胞中的T-bet表达可显着降低疾病严重程度。因此，CD11c⁺T-bet⁺ B细胞的靶向消耗可能是A_2A受体刺激改善疾病的主要机制。这些发现表明，即使在疾病发作后，A_2A受体刺激也可以改善SLE病理学，支持使用A_2A受体激动剂来治疗人类已确诊的SLE。本文研究结果还表明，A_2A受体激动剂介导的CD11c⁺T-bet⁺ B细胞消耗将减轻CD11c⁺T-bet⁺ B细胞与疾病发病机制有关的其他疾病的疾病负担。事实上，以前的工作已经证明CGS-21680治疗降低了RA小鼠模型中的自身抗体反应和疾病负担。此外，CD11c⁺T-bet⁺ B细胞中A_2A受体信号传导对于其他疾病背景（例如人类慢性病毒和细菌感染）可能很重要。因此，CD11c⁺T-bet⁺ B细胞上A_2A受体的药理学靶向可能为治疗SLE和其他自身免疫性疾病提供一种治疗方法。

在作者的初步研究中，未能观察到缺乏A_2A受体表达的T-bet+B细胞的表型或功能的任何变化。A_2A受体拮抗剂Istradefylline的给药和A_2A受体的基因消除都不会影响鼠大肠杆菌感染小鼠中CD11c⁺T-bet⁺ B细胞的发育。在本研究中A_2A受体耗竭的有限影响表明在生理条件下可能存在最小的A_2A受体信号传导。因此，A_2A受体信号传导可能仅在以高水平细胞外腺苷为特征的特定情况下发生，例如在缺氧或炎症期间。T-bet⁺ B细胞中的A_2A受体信号传导也可能是一种冗余的调节机制，并且仅在没有其他调节信号的情况下才是必需的。

事实上，A_2A受体激动剂Regadenoson（也称为Lexiscan）已被用于无法接受运动诱发压力测试的患者的心肌成像。副作用包括头痛、胸痛、头晕和血脑屏障破坏，尽管大多数这些症状在治疗后15 min内消退。自身免疫的治疗性治疗可能需要重复给药激动剂，虽然尚不清楚限制人类疾病所需的给药剂量和频率，但在其他方面健康的患者中可能会很好地耐受适度的副作用。需要进一步的研究来确定A_2A的功效受体激动剂，但本研究表明，这类药物代表了一种有前途的方法，用于治疗部分由CD11c⁺T-bet⁺ B细胞引起的自身免疫性疾病。

文章出自：动物实验外包   想了解更多请关注：