摘要：
卵巢癌(OC)是最致命的妇科恶性肿瘤，由于频繁复发导致顺铂耐药。ARL6IP5是一种新的基因，通过XRCC1和PARP1激活细胞凋亡和抑制DNA修复来抑制顺铂耐药。我们研究了79例化疗后OC患者组织样本免疫组化ARL6IP5表达的临床病理和预后意义；在体外观察OC细胞及其顺铂耐药（顺铂）中ARL6IP5过表达和敲除(KD)对癌症标志功能的影响，以及ARL6IP5对DNA修复和凋亡相关蛋白表达的影响。ARL6IP5的表达与化疗反应显著相关，并且是高级别浆液性OC患者无进展和总生存期的独立预后因子。ARL6IP5-OE降低细胞增殖、侵袭、迁移、粘附，增加细胞凋亡(p<0.05)，而ARL6IP5-KD则相反。值得注意的是，ARL6IP5-OE降低了OC和CisROC细胞对顺铂的耐药，而ARL6IP5-KD增加了对顺铂的耐药(p<0.05)。ARL6IP5-OE抑制DNA修复蛋白的表达，增加促凋亡蛋白的表达，而ARL6IP5-KD的表达则相反。重组ARL6IP5蛋白(rARL6IP5)在顺铂和奥拉帕尼中对OC和CisROC细胞的凋亡作用最大；此外，rARL6IP5是CisROC细胞中唯一比对照组保留更高凋亡疗效的单一药物(p<0.05)，表明与顺铂和奥拉帕尼相比，rARL6IP5影响的凋亡通路在CisROC细胞中仍然有效。总之，作者证明了ARL6IP5是一种独立的OC患者的预后因子，可能通过调节DNA修复和凋亡来影响顺铂耐药的发展和OC细胞的进展。与常规化疗药物相比，RARL6IP5在OC和CisROC细胞中的凋亡效果显著更强，提示ARL6IP5可能是一种有价值的新型抗CisROC化疗药物。
介绍
卵巢癌(OC)是最致命的妇科恶性肿瘤，占女性所有癌症的4%。目前晚期OC患者的治疗标准是细胞减灭术和铂类新辅助或辅助化疗。然而，尽管手术和化疗治疗取得了进展，晚期OC患者的5年生存率为35-40%，这主要是由于顺铂耐药的发展。因此，研究化疗耐药机制并发现顺铂耐药（CisR）OC的新治疗方法对于提高患者生存率是必要的。
顺铂是一种广泛使用的化疗药物，用于治疗多种不同类型的恶性肿瘤，包括OC。顺铂通过DNA交联诱导DNA损伤来触发细胞凋亡。然而，癌细胞发展出多种复杂的机制来克服顺铂诱导的细胞凋亡，从而赋予对顺铂的抗性。在顺铂耐药中激活的两个主要系统是DNA修复和抗细胞凋亡信号通路。
X射线修复交叉互补基因1(XRCC1)是几种重要DNA修复系统的重要组成部分，包括碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复和微同源介导的末端连接(MMEJ)修复链断裂。ADP核糖基化因子样GTPase6相互作用蛋白5(ARL6IP5)是一种21.6-kD的微管相关蛋白，由ARL6IP5基因编码。
在这项工作中，作者旨在通过OC细胞及其CisR对应物的临床病理学和生存分析以及体外研究来研究ARL6IP5在顺铂耐药发展中的联系。本文的研究结果表明，ARL6IP5是卵巢高级别浆液性癌(HGSC)患者的独立预测因子，具有肿瘤抑制因子的细胞功能，可能通过调节DNA修复和细胞凋亡来影响顺铂耐药的发展和OC细胞的进展。ARL6IP5可能是一种有价值的新型针对CisROC的化学治疗剂。
方法与结果
本研究通过分析来自化疗后获得的79名患者的卵巢HGSC组织，以评估ARL6IP5表达与临床病理参数之间的关系；实验结果显示，ARL6IP5蛋白表达与OC患者的化疗反应和存活率增加显着相关（见图一）；与正常卵巢细胞相比，OC细胞中的ARL6IP5表达较低（见图二）；ARL6IP5抑制OC细胞的致瘤性（见图三、图四）；与亲本细胞相比，CisR细胞的基础ARL6IP5和促凋亡蛋白显着降低，DNA修复蛋白表达显着升高（见图五）ARL6IP5-OE通过下调DNA修复蛋白的表达和上调促凋亡蛋白来增加OC细胞中的顺铂反应（见图六、图七）；rARL6IP5处理在OC细胞及其CisR细胞系中产生比顺铂和奥拉帕尼更高的凋亡率（见图八）；rARL6IP5处理在OC和CisROC细胞的3D培养物上产生了增加的凋亡标志物表达和降低的DNA修复蛋白表达（见补充图一）。
（图一）
（图二）
（图三）
（图四）
（图五）
（图六）
（图七）
（图八）
（图九）
结论
总之，本文报告了ARL6IP5是影响化疗反应的卵巢HGSC患者PFS和OS的独立预测因子。ARL6IP5作为肿瘤抑制剂发挥作用，其作用在OC及其CisR对应物中均得到证实。通过激活凋亡途径和抑制DNA修复蛋白，ARL6IP5的凋亡功效高于常规药物。与顺铂和奥拉帕尼的凋亡功效在CisROC细胞中无效不同，rARL6IP5保留了凋亡功效，甚至在CisROC细胞中也有效。因此，作者建议ARL6IP5可能是CisROC的一种有价值的治疗剂。
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