肿瘤微环境中高度异质性的中性粒细胞（TINs）主要呈现免疫抑制特性，但目前针对TINs的生物标志物和治疗策略在临床应用中效果不佳。由于人类和小鼠中性粒细胞在发育阶段与功能特性上存在显著差异，传统小鼠模型难以准确模拟人类TINs的生物学特征，这严重制约了靶向治疗的开发进程。
2025年8月，Cell Research期刊发表题为Human myelocyte and metamyelocyte-stage neutrophils suppress tumor immunity and promote cancer progression的研究论文，本研究创新性地从发育生物学角度切入，按照“发育阶段-功能特性-靶向干预”的研究逻辑，将发育阶段（MC&MM）与免疫抑制功能直接关联，并通过人源化小鼠模型再现临床表型，为靶向干预提供精准切入点。
为了研究人类不同发育阶段中性粒细胞的功能差异，作者进行了流式细胞术和单细胞RNA测序分析，发现骨髓中的MC & MM阶段中性粒细胞高表达ARG1、LOX1、FATP2等免疫抑制相关基因，显著高于其他发育阶段细胞。通过体外T细胞共培养实验，证实MC & MM细胞对CD4和CD8 T细胞增殖的抑制能力最强，抑制指数达60-80%，而PM和BD&SC阶段细胞几乎无抑制作用。Giemsa染色显示MC & MM细胞具有独特的马蹄形核形态，转录组分析进一步明确其处于中性粒细胞发育的中间阶段，兼具前体细胞和成熟细胞的分子特征。基于这一发现，作者进一步探索了靶向干预MC & MM中性粒细胞的潜在治疗策略。
为此，作者研究了Flt3L对MC & MM中性粒细胞的作用，发现Flt3L处理可使70%以上的MC & MM细胞转分化为CD11b+CD14+单核细胞，同时CD66b表达下降90%。转录组分析显示转分化细胞中ARG1、LOX1等免疫抑制基因下调5-10倍，而CD68、CD163等单核/巨噬细胞标志物上调8-15倍。在NCG-Gfi1−/−人源化小鼠模型中，Flt3L处理显著减少肿瘤浸润的MC & MM中性粒细胞比例，并抑制肿瘤生长。此外，Flt3L与抗PD-L1联合治疗进一步增强了抗肿瘤效果。这些结果表明，Flt3L通过重编程MC & MM中性粒细胞的发育命运，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
该研究首次系统揭示了人类MC & MM阶段中性粒细胞在肿瘤微环境中的关键作用：1）高表达ARG1等免疫抑制分子，显著抑制T细胞功能；2）通过Flt3L可诱导其转分化为单核细胞，逆转免疫抑制表型；3）动物实验证实该策略能有效抑制肿瘤生长，为临床免疫治疗提供新靶点。
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